肺睾丸核卵白（NUT）癌（NC）是一种荒僻癌症，主要发生在青少年和成年东说念主中。NC的遗传特征是NUTM1重排，同样以BRD4-NUT交融的神态出现。NC的预后欠安，旧例化疗决策诊治无效。本文状貌了别称 53 岁女性的病例，该患者在鼻腔癌手术 14 年后出现肺部复发NC。胸部CT扫描披露左肺下叶有一个 5.5 cm的肿瘤。商讨东说念主员通过开胸手术足够切除了复发性肺NC。肺癌和鼻腔癌的免疫组织化学（IHC）披露NUT迷漫性强抒发。肺NC的RNA测序披露存在NUTM1重排，BRD4 10番外显子与NUTM1 4番外显子交融。此断点畴昔从未被报说念过。此外，IHC披露肺NC中甲状旁腺激素样激素抒发升高，但在鼻腔NC中莫得，标明肺和鼻腔NC是异时性多原发癌。本文患者在初度手术 14 年后出现了荒僻的肺癌复发。BRD4-NUT交融由一个新的断点构成。此外，甲状旁腺激素样激素（PTHLH）的抒发步地标明鼻腔和肺部的NC可能是异时性多发性肺癌。这一极为荒僻的病例突显了通过交融基因分析在低分化肿瘤患者中识别恶性进程较低NC的可能性，以及诱导更灵验诊治这种恶性肿瘤计谋的必要性。
背 景
肺睾丸核卵白（NUT）癌（NC）是一种荒僻的恶性肿瘤，主要影响青少年和年青东说念主。NC 发生在上呼吸消化说念，相配是鼻窦区域。肺部或纵隔NC病例极为荒僻；迄今杀青仅报说念了少数病例。NC的特征是NUT重排。NUT重排同样酿成BRD4-NUT交融，但在少数病例中酿成BRD3-NUT或其它NUT交融变异。旧例化疗决策诊治NC无效，NC患者的预后仍然很差。本文状貌了别称女性病例，在鼻腔切除NC 14 年后出现肺部NC复发。通过对肿瘤组织进行RNA测序和免疫组织化学分析，商讨了这种荒僻疾病的病理学以及原发性肿瘤和复发性肿瘤之间的关系。
伸开剩余84%病 例
患者女，53 岁，CT扫描发现左肺肿瘤后转诊至名古屋大学病院检查（图1）。患者举座景况细密，14 年前有脊髓小脑变性病史，并因鼻腔癌手术诊治，肿瘤位于中鼻说念，大小为 3.2 cm。胸部CT披露左肺下叶有一个 5.5 cm的肿瘤。左下肺静脉（PV）被肿瘤阻拦，但未检测到心包内扰乱（图1）。FDG PET-CT扫描披露肿瘤内FDG无数积蓄（最大治安接管为 7.25），但肺门和纵隔淋引诱中未积蓄，也莫得远方滚动。支气管镜检查后，肿瘤被会诊为鳞状细胞癌，权术行左下肺叶切除术。
▲图1 术前胸部CT披露左下叶有一个 5.5 cm的肿瘤（黄色箭头）
手术经开胸术进行，患者在全身麻醉下进行。肿瘤位于左下叶，延迟至心包外肺门。割断肺韧带，固定肺门并在心包囊内切除。剖解下叶肺动脉并用手术缝合器割断。剖解隆突下淋引诱后，用缝合器分离下叶支气管。剖解上纵隔淋引诱。术后经由胜仗。术后第 2 天根除胸管，患者于术后第 6 天无并发症出院。术后未进行系总揽疗，因为肺癌被足够切除况且病瓦解诊未发现滚动。手术两年后，患者出现壳核出血，CT披露NC滚动至胸壁。患者于同庚寻短见身一火。组织病理学检查披露 14 年前确诊的鼻腔癌也酿成了低分化细胞的实性肺泡（图2A）。肺癌中，异形核的低分化增生细胞浸润酿成大小不一且角化的实性肺泡（图2B）。未见心包受累及淋引诱滚动。免疫组化分析披露鼻腔和肺内均有肿瘤细胞，NUT呈迷漫性强抒发（图2C、2D）。固然鼻腔癌可能已滚动到肺部，但与肺癌比拟，鼻腔癌的组织学恶性进程更高。
▲图2 初度和复发肿瘤的组织病理学特征
对肺癌组织进行了RNA测序，全转录组序列数据分析披露BRD4 10番外显子与NUTM1 4番外显子交融（图3）。断点同样位于BRD4 11番外显子或15番外显子处以及NUTM1的1b外显子或2番外显子处。通过比较该病例的RNA测序数据和GTEx网站往常肺数据集（表1）的互异基因抒发分析，笃定了SOX2和TP63，它们之前被报说念为NC关系基因。在肺NC中高抒发的甲状旁腺激素样激素（PTHLH）的免疫组织化学分析（表1）披露在先前的鼻腔癌中呈阴性（图4A），但在肺癌中呈阳性（图4B）。这一发现标明肺癌和鼻腔NC是异时性多原发癌。
▲图3 本文患者BRD4-NUT易位的基因结构
▲表1 与往常肺组织比拟，NUT 癌中特异抒发的前 30 个基因
▲图4 PTHLH免疫组织化学染色在鼻腔癌中呈阴性（A，×200），在肺癌中呈阳性（B，×100）
讨 论
NC的特征是NUT重排。t(15:19)易位使NUT与BRD4重排，这是最常见的重排。BRD4是一种无为抒发的转录激活因子，可促进BRD4 -NUT交融基因的抒发。治安化疗药物和放疗对诊治NC无效，NC患者的预后和结局欠安，中位生计期为 6.5 个月。
当今，NC患者尚无治安诊治决策。此类病东说念主的惟一诊治门径是手术。然则，特意针对独有致瘤机制的新疗法正在商讨中，包括溴结构域和外部结尾（BET）扼制剂、组卵白去乙酰化酶扼制剂（HDACi）和免疫疗法。BET扼制剂与BET卵白的溴结构域和乙酰化组卵白蚁合，以裁汰MYC、SOX2和TP63的抒发。糟糕的是，BET扼制剂的疗效有限，缓解率中等，缓解合手续本事仅为 2-3 个月。因此，BET扼制剂可与其它化疗相蚁合。HDACi可裁汰 BRD4巨结构域中高乙酰化的染色质并使细胞转录还原到往常水平。迄今杀青，缺少支撑HDACi疗效的笔据，况且不行将HDACi诊治保举当作NC患者的治安诊治门径。
在本例中，商讨东说念主员辩认了滚动性癌症和异时性癌症。PTHLH在肺癌中高抒发，但在鼻腔癌中不抒发。固然肿瘤异质性和克隆进化可能影响这两种癌症之间卵白质抒发的互异，但鼻腔癌的病理恶性进程较高且无病本事较长标明癌症是异时性原发性癌症。此外，PTHLH是预后不良的符号。PTHLH通过促进细胞周期推崇来刺激鳞状细胞癌的体外细胞增殖。包括CCNA2 、CCNE2和CDC25A在内的细胞周期卵白基因受PTHLH刺激，并有助于掩盖细胞周期检查点和相变（phase transition）。因此，扼制PTHLH抒发的诊治药物（如罗红霉素）可能不错阻拦抒发PTHLH的NC的增殖以及与PTHLH诱发的癌症关系并发症。
Chau等东说念主最近基于迄今杀青最大的NC患者商讨队伍建立了生计效果掂量风险模子。根据剖解部位和NUTM1交融类型将患者分为以下三个风险组：非胸部原发性NC和BRD3或NSD3-NUTM1交融患者、非胸部原发性NC和BRD4-NUTM1交融患者以及胸部原发性NC和任何NUTM1交融类型患者。非胸部BRD3-和NSD3-NUTM1交融肿瘤患者的总生计率昭彰长于非胸部原发性BRD4-NUTM1交融肿瘤患者。不管NUTM1交融类型如何，胸部原发性肿瘤患者的预后均差于其他患者组。本病例患者鼻腔NC手术后 14 年未复发，但NC在左肺复发并在第二次手术 2 年后滚动至胸壁。固然本病例可能与畴昔的施展相符，但由于NC预后不良，尚未有隔断较长本事的异时性NUT癌病例施展。
本病例胸部NC术后无复发生计期为 2 年。与畴昔的施展比拟，这个预后相对较好。然则，也报说念了一些预后更好的胸部NC病例。预后较好的病例是触及BRD3或其他未表征的伴侣基因的NUT变异。根据RNA测序效果，本病例的NC被表征为BRD4-NUT交融肿瘤。固然这是NC的典型交融基因，但断点是BRD4 10番外显子和NUTM1 4番外显子，它们不是典型的断点。NC中最常见的致癌变异是BRD4 11番外显子与NUTM1 2番外显子起初的同框交融。在本报说念的病例中，BRD4-NUT交融的掂量卵白质结构域结构由两个NUT卵白眷属和三个特征明确的BRD4结构域构成，包括两个溴结构域和一个结尾外（ET）结构域（图5）。本病例的断点位于BRD4的ET结构域。因此，交融基因的ET结构域是不好意思满的。ET结构域营救转录因子。因此，NC的低恶性进程和更好的预后可能归因于这种新的变异。这是惟逐个例在BRD4 10番外显子和NUTM1 4番外显子处出现断点的病例，固然肺癌足够切除可晋升生计率，但这种新的变异可能导致NC的预后细密。
▲图5本例中掂量的BRD4-NUT交融的卵白质结构域结构
本文患者在初度手术后 14 年履历了荒僻的肺癌复发。BRD4-NUT交融由一个新的断点构成。此外，PTHLH的抒发步地标明鼻腔和肺部的NC是异时性多发性肺癌。固然NC的预后同样很差，但此病例突显了通过基因交融分析可能识别出更故意的肺部NC预后。然则，需要更灵验的诊治计谋来诊治这种恶性肿瘤。
参考文件：
Kato T, Oyamatsu H, Hanamatsu Y, Huang H, Okado S, Imamura Y, Nomata Y, Watanabe H, Kadomatsu Y, Ueno H, Nakamura S全新系统上线, Mizuno T, Hase T, Takeuchi T, Chen-Yoshikawa TF. Transcriptomic profiling of a late recurrent nuclear protein in testis carcinoma of the lung 14 years after the initial operation: a case report. Transl Lung Cancer Res. 2024 Jul 30;13(7):1756-1762. doi: 10.21037/tlcr-24-259. Epub 2024 Jul 11. PMID: 39118893; PMCID: PMC11304145.
发布于：江苏省